ISO10993生物相容性測試標(biāo)準(zhǔn)
ISO10993中提出了八項原則。圍繞醫(yī)療器械的評價流程圖，要求有緊密的計劃，同時強(qiáng)調(diào)試驗并非唯一結(jié)果，只代表評價醫(yī)療器械材料安全性的一部分，需要綜合判定。從實驗設(shè)計到發(fā)生變化后，這8項原則都需要考慮，一直伴隨研發(fā)器械和上市后過程。比如，患者和醫(yī)生產(chǎn)生臨床需求后，研發(fā)和市場人員考慮是否要研發(fā)這一產(chǎn)品，在研發(fā)和改進(jìn)過程中均需考慮生物相容性。當(dāng)所有研發(fā)過程完成后，再考慮是否滿足法律要求。再進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究，上市后是否有不良事件，競爭對手是否有不良事件等。再對自身產(chǎn)品進(jìn)行優(yōu)化和改進(jìn)。
通過與人體的接觸，醫(yī)療器械可分為三類，一類是表面接觸類器械，如紗布等。外部接觸類器械，如內(nèi)窺鏡，插管，血液透析類設(shè)備等。高值耗材類器械，比如支架等植入性器械。按照接觸時間進(jìn)行分類，包括少于24小時，大于24小時，小于30天;大于30天，風(fēng)險程度依次提高。隨著時間接觸越長，需要考慮的風(fēng)險越多，要求的測試標(biāo)準(zhǔn)越高。
化學(xué)表征測試和生物學(xué)評價
生物相容性的評價過程就是考慮化學(xué)表征和測試的過程。
材料標(biāo)準(zhǔn)考慮化學(xué)測試，是按照ISO10993-18部分，按照與病人接觸的時間和部位進(jìn)行。同時考慮是否需要進(jìn)一步的生物學(xué)評價。目前國內(nèi)醫(yī)療器械測試和評價，此部分是熱門且重要話題。舉例：心血管支架已出現(xiàn)藥物洗脫支架，可降解支架，是高風(fēng)險類產(chǎn)品，長期接觸，基本需要做全套的生物相容性測試。國外大致需要100萬人民幣，周期很長，需進(jìn)行植入性實驗等。國內(nèi)更多接受化學(xué)表征測試和生物學(xué)評價。因器械設(shè)計已經(jīng)非常成熟，主要風(fēng)險來源于材料，考慮安全性便主要考慮其材料的安全性。
國外認(rèn)為，應(yīng)用化學(xué)方法檢測材料的化學(xué)特性來判定安全性。精度達(dá)到ppM，或ppp。百萬級甚至更高ji別，靈敏度和精度都很高，以此免除進(jìn)一步的生物學(xué)測試，包括動物學(xué)測試等。但國內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)要求仍比較保守?，F(xiàn)階段，對國內(nèi)企業(yè)的要求太高，因為找不到能獨(dú)立完成全部化學(xué)表征測試的企業(yè)和毒理學(xué)評價專家。因此，目前更多的事依靠動物測試來做生物學(xué)評價。
關(guān)于和人體直接接觸部位的反應(yīng)，是化學(xué)表征測試無法代替的。植入過后反應(yīng)需要用植入測試來評價。做生物學(xué)評價過程中，并不都需要做動物測試。比如，目前常見的椎間融合器，選擇的是peak材料，還有骨科的骨釘、骨板等是合金材料，有很長使用歷史，原材料廠家有很全面的實驗數(shù)據(jù)。生產(chǎn)廠家只是選擇其進(jìn)行制造，因此不需要進(jìn)行額外的測試。可以通過尋找測試數(shù)據(jù)，而不是重新做實驗，來證明其生物安全性。
但若用peak材料拿來做關(guān)節(jié)、牙組織體等新材料。通過機(jī)械切割達(dá)不到鑄件要求，需要熔融和重塑，對化學(xué)有重大改變，則不能使用之前的化學(xué)報告，需要做額外的動物實驗。
ISO10993生物學(xué)相容性測試
介紹ISO10993-1及整個標(biāo)準(zhǔn)的重要章節(jié)中的生物學(xué)測試，體外測試，包括細(xì)胞毒性測試，致敏測試(-5章節(jié)中)和皮膚刺激性測試(-10章節(jié)中)。急性全身毒性測試(-11章節(jié)中)。
大部分生物學(xué)材料都?xì)w于二類中，比較安全。因此主要做此三項測試：細(xì)胞毒性，致敏，皮膚刺激性測試?；舅嗅t(yī)療器械均需做次三項測試。此外，還有急性系統(tǒng)毒性測試，亞急、亞慢性系統(tǒng)毒性測試。還有與人體接觸時間更長者，需做遺傳毒性測試。植入測試，血液相容性測試，包括溶血測試，血栓形成性測試、補(bǔ)體測試、凝血性測試(-4章節(jié)中)。以及慢性毒性測試、致癌性測試、生物降解性測試、生殖毒性測試，免疫毒性測試，毒代動力學(xué)測試等。
大多數(shù)研發(fā)企業(yè)不會考慮到材料改變，而是設(shè)計上的改變，因此較少涉及材料重新做測試項目的情況?，F(xiàn)在較熱的三個測試是毒代動力學(xué)測試，免疫毒性測試，生物降解性測試。因更多企業(yè)在做新的研發(fā)嘗試，使用更多動物源性材料和可降解性材料。
如何進(jìn)行測試，或與測試機(jī)構(gòu)溝通測試需求。首先，需要制備浸提液。制備浸提溶液，將材料浸泡在其中。分為極性(生理鹽水，細(xì)胞毒性測試是特例，用培養(yǎng)基)，非極性浸提液(植物油，包括酒精，植物油和菜籽油)，額外的浸提液(帶血清的培養(yǎng)基、DMSO、水和酒精的混合物)。如何選擇浸提液，根據(jù)相似相溶原理，選擇浸提液就是根據(jù)產(chǎn)品所含材料的化學(xué)特性選擇。讓企業(yè)自行篩選的原因是，產(chǎn)品在某些浸提液中發(fā)生溶解，改變了產(chǎn)品特性，不符合測試要求。篩選浸提比例是送檢時非常重要的環(huán)節(jié)。
所有測試方法一致的前提下，浸提比例會影響測試結(jié)果。針對產(chǎn)品的浸提比例，可選擇厚度小于0.5mm時，選擇6cm2/ml，大多數(shù)選擇0.5mm厚度以上，用3cm2/ml。彈性體孔隙結(jié)構(gòu)比較高時，選擇1.25.不規(guī)則體選擇0.2g/ml。吸水性物體密度很低，選擇0.1g/ml。還有溫度和時間的選擇，細(xì)胞毒性的測試比較特異，應(yīng)選擇37度，72小時。還有50度，72小時。70度，24小時。121度，1小時。
由企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品特性和臨床使用要求自行選擇。選擇適宜溫度和時間進(jìn)行。較少選擇37度，因為美國FDA不認(rèn)為37度為嚴(yán)苛條件。而動物材料，如含有膠原蛋白者，可以選擇37度。
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