多晶型現(xiàn)象在制藥、材料科學(xué)等領(lǐng)域具有重要價(jià)值，藥物多晶型專利對(duì)于藥物、材料等進(jìn)行全方面的保護(hù)具有重要意義。本文結(jié)合案例針對(duì)目前藥物多晶專利申請(qǐng)的新穎性的審查現(xiàn)狀和答復(fù)提供一些思考和建議。
根據(jù)多晶型的定義，多晶型是指同一化合物因分子晶格排列差異形成的不同固體形態(tài)，其物理化學(xué)性質(zhì)(如溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度)可能顯著影響藥物療效。根據(jù)《專利審查指南》的規(guī)定，晶型專利的新穎性需通過(guò)物理化學(xué)參數(shù)(包括XRD衍射角、熔點(diǎn)、晶胞結(jié)構(gòu)參數(shù))與現(xiàn)有技術(shù)對(duì)比來(lái)判定，若參數(shù)差異無(wú)法明確區(qū)分則適用“推定新穎性”原則。
以往，針對(duì)藥物多晶型的專利的新穎性，審查員傾向于直接從該藥物公開(kāi)的多晶型現(xiàn)有技術(shù)中檢索，即直接對(duì)比申請(qǐng)文件與對(duì)比文件中限定的多晶型的XRD衍射角特征，例如以下案例1.案例1請(qǐng)求保護(hù)一種馬來(lái)酸左旋氨氯地平晶型的制備方法，所述馬來(lái)酸左旋氨氯地平晶型的X-射線衍射在以下位置有峰：4.3±0.2°、8.6±0.2°、11.6±0.2°、12.9±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、18.2±0.2°、18.9±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°、24.7±0.2°、25.9±0.2°、26.1±0.2°、27.0±0.2°和28.9±0.2°。審查員檢索了D1.D1公開(kāi)了一種馬來(lái)酸左旋氨氯地平晶型，并具體公開(kāi)了其X-射線衍射峰的位置，審查員通過(guò)對(duì)比兩者的X-射線衍射峰的位置，由于存在X-射線衍射峰的位置區(qū)別，審查員認(rèn)定本申請(qǐng)晶型具備新穎性，直接評(píng)價(jià)了案例1中權(quán)利要求1的創(chuàng)造性。
而今年關(guān)于多晶型專利的新穎性，審查員傾向于使用“推定新穎性”原則，選分析以下兩個(gè)案例：
例如，案例2中獨(dú)立權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)一種鹽酸艾司洛爾B晶型，所述鹽酸艾司洛爾B晶型的X射線粉末衍射圖在衍射角2θ為5.32±0.2°、11.06±0.2°、12.42±0.2°、14.72±0.2°、15.36±0.2°、16.40±0 .2°、17.42±0.2°、18.08±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、20.66±0.2°、22.56±0.2°、22.98±0.2°、23.54±0.2°、24.34±0.2°、25.34±0.2°、25.70±0.2°、26.56±0.2°、27.00±0.2°、27.48±0.2°、29.20±0.2°和30.40±0.2°處有衍射峰;在2θ為11.06±0.2°、12.42±0.2°、16.40±0.2°、17.42±0.2°、19.62±0.2°、20.08±0.2°、22.56±0.2°和24.34±0.2°處為特征峰;所述鹽酸艾司洛爾B晶型的熔點(diǎn)為79.1℃。案例2中的獨(dú)立權(quán)利要求1限定了多晶型產(chǎn)品的XRD衍射角特征和熔點(diǎn)特征。關(guān)于案例2的新穎性評(píng)價(jià)，審查員檢索了6篇對(duì)比文件，認(rèn)為：D1-D3公開(kāi)了通過(guò)析晶方法得到鹽酸艾司洛爾，D1-D3雖然沒(méi)有公開(kāi)這些晶體的X-射線粉末衍射圖或熔點(diǎn)。但在案例2的權(quán)利要求1中僅采用射角特征峰和熔點(diǎn)對(duì)多晶型產(chǎn)品進(jìn)行限定的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法將D1-D3公開(kāi)的晶型與權(quán)利要求1區(qū)分開(kāi)來(lái)，因此，推定權(quán)利要求1的鹽酸艾司洛爾B晶型已被D1-D3中的任意一篇公開(kāi)。D4-D6中公開(kāi)了重結(jié)晶方法得到艾司洛爾鹽酸鹽，雖然D4-D6公開(kāi)的熔點(diǎn)與權(quán)利要求1有所不同，但是它們的范圍與案例2權(quán)利要求1中限定的熔點(diǎn)特征接近，且熔點(diǎn)的具體數(shù)值受到不同測(cè)定方法的影響，例如毛細(xì)管法、顯微鏡熔點(diǎn)法、DSC法等等，不同方法測(cè)定的熔點(diǎn)可能會(huì)有所區(qū)別，即使采用相同的方法測(cè)定，熔點(diǎn)也會(huì)受到測(cè)定條件的影響，例如采用相同的DSC法測(cè)定熔點(diǎn)時(shí)升溫速率、氣體性質(zhì)等均會(huì)影響測(cè)定結(jié)果，D4-D6的熔點(diǎn)差異不足以使得本領(lǐng)域技術(shù)人員將其與權(quán)利要求1所要保護(hù)的晶體區(qū)分開(kāi)，且本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)D4-D6的記載也無(wú)法確定它們的X-射線粉末衍射圖存在差異，因此推定權(quán)利要求1的鹽酸艾司洛爾B晶型已被D4-D6中的任意一篇公開(kāi)。因此，權(quán)利要求1不具備新穎性。
案例3中獨(dú)立權(quán)利要求1請(qǐng)求保護(hù)一種頭孢唑肟鈉晶型化合物，所述頭孢唑肟鈉晶型化合物的X射線粉末衍射圖在衍射角2θ為6.26±0.1°、8.02±0.1°、11.56±0.1°、12.60±0.1°、15.93±0.1°、18.35±0.1°、18.97±0.1°、21.44±0.1°、22.49±0.1°和23.30±0.1°處有特征峰。案例3中的獨(dú)立權(quán)利要求1限定了多晶型產(chǎn)品的XRD衍射角特征。關(guān)于案例3的新穎性評(píng)價(jià)，審查員檢索了23篇對(duì)文件評(píng)價(jià)案例3的新穎性，認(rèn)為：D1-D23公開(kāi)了頭孢唑肟鈉固體形式，雖然均沒(méi)有用X-射線粉末衍射圖的衍射角進(jìn)行限定，但本領(lǐng)域技術(shù)人員難以將其與權(quán)利要求1中的頭孢唑肟鈉晶型化合物區(qū)分開(kāi)，因此，推定相同，權(quán)利要求1不具備專利法第22條第2款規(guī)定的新穎性。審查員檢索的23篇對(duì)比文件中包括了頭孢唑肟鈉的有機(jī)合成和重結(jié)晶精制、頭孢唑肟鈉粗品和原料藥的制備等。
相較于審查員從多晶型的角度檢索現(xiàn)有技術(shù)，評(píng)價(jià)多晶型專利申請(qǐng)的新穎性和創(chuàng)造性而言，使用“推定新穎性”原則評(píng)價(jià)多晶型專利的新穎性，答復(fù)難度明顯提高。尤其是針對(duì)一些已經(jīng)有一定研究基礎(chǔ)的藥物而言，審查員在評(píng)價(jià)其多晶型產(chǎn)品的新穎性時(shí)，將藥物的有機(jī)合成過(guò)程、重結(jié)晶純化、藥物中間體制備等也納入多晶型新穎性的評(píng)價(jià)中。造成多晶型專利申請(qǐng)的對(duì)比文件的范圍增大，證明其具備新穎性的難度增加。
同時(shí)，在多晶型專利的新申請(qǐng)撰寫(xiě)階段也很難進(jìn)行窮舉式檢索，而即使在新申請(qǐng)撰寫(xiě)階段進(jìn)行了詳盡的檢索，如果對(duì)所有的檢索結(jié)果進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證和對(duì)比，對(duì)于專利申請(qǐng)人而言，也需要額外增加大量的實(shí)驗(yàn)工作，不僅增加申請(qǐng)人的負(fù)擔(dān)，也會(huì)延緩專利申請(qǐng)的時(shí)效性。
關(guān)于“新穎性推定原則”，《專利審查指南》的原文如下：
(1)包含性能、參數(shù)特征的產(chǎn)品權(quán)利要求：
對(duì)于這類(lèi)權(quán)利要求，應(yīng)當(dāng)考慮權(quán)利要求中的性能、參數(shù)特征是否隱含了要求保護(hù)的產(chǎn)品具有某種特定結(jié)構(gòu)和/或組成。如果該性能、參數(shù)隱含了要求保護(hù)的產(chǎn)品具有區(qū)別于對(duì)比文件產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和/或組成，則該權(quán)利要求具備新穎性;相反，如果所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)該性能、參數(shù)無(wú)法將要求保護(hù)的產(chǎn)品與對(duì)比文件產(chǎn)品區(qū)分開(kāi)，則可推定要求保護(hù)的產(chǎn)品與對(duì)比文件產(chǎn)品相同，因此申請(qǐng)的權(quán)利要求不具備新穎性，除非申請(qǐng)人能夠根據(jù)申請(qǐng)文件或者現(xiàn)有技術(shù)證明權(quán)利要求中包含性能、參數(shù)特征的產(chǎn)品與對(duì)比文件產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)和/或組成上不同。
例如，專利申請(qǐng)的權(quán)利要求為用X衍射數(shù)據(jù)等多種參數(shù)表征的一種結(jié)晶形態(tài)的化合物A，對(duì)比文件公開(kāi)的也是結(jié)晶形態(tài)的化合物A，如果根據(jù)對(duì)比文件公開(kāi)的內(nèi)容，難以將兩者的結(jié)晶形態(tài)區(qū)分開(kāi)，則可推定要求保護(hù)的產(chǎn)品與對(duì)比文件產(chǎn)品相同，該申請(qǐng)的權(quán)利要求相對(duì)于對(duì)比文件而言不具備新穎性，除非申請(qǐng)人能夠根據(jù)申請(qǐng)文件或者現(xiàn)有技術(shù)證明，申請(qǐng)的權(quán)利要求所限定的產(chǎn)品與對(duì)比文件公開(kāi)的產(chǎn)品在結(jié)晶形態(tài)上的確不同。
結(jié)合《專利審查指南》的上述規(guī)定，重新分析上述案例2和案例3.案例2中審查員給出的D1-D6確實(shí)公開(kāi)了結(jié)晶態(tài)產(chǎn)物，可以用于評(píng)價(jià)案例2的新穎性。而案例3中的D1-D23.有些對(duì)比文件屬于有機(jī)合成的范疇，其僅僅公開(kāi)了固體形態(tài)，并沒(méi)有指明為晶體形態(tài)產(chǎn)品，因此案例3中審查員的新穎性評(píng)價(jià)不夠嚴(yán)謹(jǐn)。
綜上，筆者認(rèn)為，針對(duì)目前關(guān)于藥物多晶型專利申請(qǐng)的“推定新穎性”原則，在案件的新申請(qǐng)撰寫(xiě)階段，為了盡可能從多藥物多晶型產(chǎn)品的角度進(jìn)行保護(hù)，可以結(jié)合檢索的具體結(jié)果和申請(qǐng)人的配合程度，在新申請(qǐng)文件中針對(duì)檢索得到的相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證。
而對(duì)于實(shí)質(zhì)審查答復(fù)階段審查員檢索到的新的對(duì)比文件，可以采用以下方法進(jìn)行應(yīng)對(duì)：
依據(jù)審查員的檢索結(jié)果，以及上述《專利審查指南》中的規(guī)定，先對(duì)審查員檢索的對(duì)比文件進(jìn)行分析，篩選出確實(shí)公開(kāi)了晶體形態(tài)化合物A的對(duì)比文件。然后先針對(duì)本申請(qǐng)與對(duì)比文件進(jìn)行邏輯推理，分析申請(qǐng)文件和對(duì)比文件中晶體形態(tài)化合物A的結(jié)構(gòu)與組成的分別，但是針對(duì)多晶型產(chǎn)品而言，由于組成相同，其結(jié)構(gòu)的區(qū)別由X衍射數(shù)據(jù)、熔點(diǎn)以及晶格參數(shù)確定，因此很難通過(guò)邏輯推理得到，除非申請(qǐng)文件和對(duì)比文件中記載的晶體形態(tài)化合物A的熔點(diǎn)的測(cè)試方法相同，且數(shù)據(jù)存在較大差異時(shí)，可以直接證明兩者晶型不同。
其他情況下，在實(shí)驗(yàn)條件容許的情況下，應(yīng)在意見(jiàn)陳述書(shū)中補(bǔ)充篩選的相應(yīng)的現(xiàn)有技術(shù)中的晶體形態(tài)化合物A的X衍射數(shù)據(jù)，證明其與申請(qǐng)案件不同。
如果實(shí)驗(yàn)條件不容許，在不能提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的條件下，則不能僅從多晶型產(chǎn)品的角度克服新穎性的問(wèn)題，可以考慮從多晶型的制備方法角度出發(fā)，在獨(dú)權(quán)1中增加藥物多晶型產(chǎn)品的制備方法特征，采用多晶型的具體制備方法中的特定與對(duì)比文件形成區(qū)別，從而克服新穎性的問(wèn)題。
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